Rak jelita grubego: Dlaczego wraz z wiekiem rośnie ryzyko zachorowania? Nowe spojrzenie na starzenie jelit

Jelita – najszybciej odnawiająca się tkanka organizmu

Ludzkie jelita należą do najszybciej regenerujących się tkanek w organizmie. Co kilka dni ich nabłonek odnawia się dzięki aktywności wyspecjalizowanych komórek macierzystych, zlokalizowanych w tzw. kryptach jelitowych. U osób młodych proces ten przebiega sprawnie i pozwala utrzymać prawidłową barierę jelitową oraz równowagę całego układu pokarmowego.

Z wiekiem jednak w komórkach macierzystych jelit zaczynają gromadzić się zmiany epigenetyczne – chemiczne „znaczniki” na DNA, które regulują aktywność genów. To właśnie one decydują o tym, które geny są włączone, a które wyciszone.

Dryf epigenetyczny – cichy mechanizm starzenia

Badacze zidentyfikowali charakterystyczny wzorzec zmian epigenetycznych, nazwany dryfem ACCA (związanym ze starzeniem i rakiem jelita grubego). Nie pojawia się on losowo, lecz narasta stopniowo w trakcie życia. Prowadzi do nadmiernej metylacji DNA i „wyłączania” genów odpowiedzialnych za utrzymanie zdrowej tkanki jelitowej.

Szczególnie dotknięte są geny regulujące odnowę nabłonka jelitowego poprzez szlak sygnalizacyjny Wnt – kluczowy dla prawidłowego funkcjonowania komórek macierzystych. Co istotne, ten sam wzorzec zmian epigenetycznych stwierdzono w większości badanych próbek raka jelita grubego.

Mozaika starzejących się jelit

Starzenie się jelit nie przebiega równomiernie. Każda krypta jelitowa wywodzi się z jednej komórki macierzystej, dlatego jeśli dojdzie w niej do zmian epigenetycznych, obejmują one całą kryptę. Z czasem w jelitach powstaje „mozaika” obszarów młodszych i znacznie bardziej postarzałych. Takie zróżnicowanie sprawia, że niektóre fragmenty jelit stają się szczególnie podatne na powstawanie komórek zdegenerowanych, co sprzyja rozwojowi nowotworów.

Rola żelaza, stanu zapalnego i sygnalizacji Wnt

Kluczowym odkryciem okazała się rola zaburzonego metabolizmu żelaza. Starsze komórki jelitowe gorzej wchłaniają żelazo i jednocześnie szybciej je tracą. Prowadzi to do niedoboru żelaza (II) w jądrze komórkowym, niezbędnego do prawidłowego działania enzymów TET, które odpowiadają za usuwanie nadmiernej metylacji DNA.

Niedobór żelaza, przewlekły (choć często łagodny) stan zapalny jelit oraz osłabienie sygnalizacji Wnt wzajemnie się napędzają. W efekcie proces starzenia epigenetycznego ulega przyspieszeniu, a ważne geny regulujące regenerację tkanek zostają wyciszone.

Czy można spowolnić starzenie jelit?

Mimo że opisany mechanizm jest złożony, badania przynoszą również optymistyczne wnioski. W eksperymentach laboratoryjnych z wykorzystaniem organoidów jelitowych (miniaturowych modeli jelit) udało się spowolnić, a nawet częściowo odwrócić zmiany epigenetyczne. Kluczowe okazało się przywrócenie prawidłowego transportu żelaza do komórek oraz celowana aktywacja szlaku Wnt.

Po tych interwencjach enzymy TET odzyskiwały aktywność, a komórki ponownie zaczynały usuwać nadmiar metylacji DNA. Oznacza to, że starzenie epigenetyczne nie musi być procesem nieodwracalnym.

Znaczenie dla profilaktyki i medycyny przyszłości

Nowe odkrycia pomagają lepiej zrozumieć, dlaczego wraz z wiekiem wzrasta ryzyko raka jelita grubego oraz jak istotną rolę odgrywa kondycja komórek macierzystych jelit. W przyszłości może to otworzyć drogę do nowych strategii profilaktycznych i terapeutycznych – opartych na modulowaniu metabolizmu żelaza, kontroli stanu zapalnego czy wpływie na sygnalizację Wnt.

Dla medycyny oznacza to krok w stronę bardziej precyzyjnego podejścia do starzenia się przewodu pokarmowego i chorób jelit, uwzględniającego procesy zachodzące na najgłębszym, molekularnym poziomie.

Źródło: Leibniz Institute on Aging – Fritz Lipmann Institute (FLI)