Odkrycie polskich naukowców: Związek pomocny w łagodzeniu uzależnienia od morfiny

Chociaż potrzeba jeszcze wielu badań zanim ostatecznie zostanie podjęta decyzja o użyciu tej substancji u pacjentów uzależnionych, to niewątpliwie odkrycie to daje promyk nadziei osobom zmagającym się z chorobą uzależnieniową. Jak dotąd bowiem, leki znoszące objawy odstawienne są bardzo nieliczne, a skuteczność farmakoterapii uzależnień szacuje się zaledwie na ok. 30 proc. Stąd potrzeba poszukiwania nowych rozwiązań.

Na łamach czasopisma „Molecules” zespół kierowany przez dr hab. n. farm. Joannę Listos z Katedry Farmakologii z Farmakodynamiką Uniwersytetu Medycznego w Lublinie opublikował wyniki badań, w których wykazano, że podawanie związku o nazwie linagliptyna myszom z rozwiniętym modelem uzależnienia morfinowego znacząco zmniejszyło ostrość objawów odstawiennych oraz zredukowało towarzyszące zespołowi odstawiennemu zaburzenia emocjonalne.

Linagliptyna to lek, który jest zarejestrowany w Polsce (choć nierefundowany) do leczenia cukrzycy typu 2. Należy do grupy leków przeciwcukrzycowych nowej generacji, które zwiększają aktywność peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1). Peptyd GLP-1 jest zaś wydzielany w jelicie cienkim w trakcie spożywania pokarmu i wpływa na aktywność trzustki: zwiększa w niej wydzielanie insuliny a zmniejsza glukagonu. Dzięki temu odgrywa istotną rolę w regulacji gospodarki węglowodanowej, a szczególnie przyczynia się do obniżenia poziomu glikemii poposiłkowej.

Eksperymentalnie udowodniono, że receptory GLP-1 występują nie tylko w trzustce, ale także w sercu, nerkach oraz w mózgu, a szczególnie w jednym z regionów mózgu zwanym jądrem pasma samotnego. - Do jądra pasma samotnego docierają sygnały pochodzące z przewodu pokarmowego oraz układu krwionośnego, niosące informację o zawartości glukozy, insuliny, greliny i innych peptydów we krwi - wyjaśnia dr hab. Joanna Listos. - Sygnały te są następnie przekazywane do pozostałych struktur mózgu, które również zawierają receptory dla GLP-1, m.in. do jąder podwzgórza uczestniczących w regulacji pobierania pokarmu.

Jak tłumaczy badaczka, sygnały, o których mowa, docierają także do struktur układu mezolimbicznego, stanowiącego trzon układu nagrody. Odpowiada on za regulację zachowań i reakcji takich jak motywacja, poczucie przyjemności, uczucie dyskomfortu itp.

- Pobudzenie struktur układu mezolimbicznego warunkuje satysfakcję oraz zwiększa uczucie sytości i przyjemności po spożytym posiłku. Skutkuje też zmniejszeniem łaknienia - mówi dr hab. Joanna Listos. - Oznacza to więc, że peptyd GLP-1 w mózgu odgrywa ważną rolę w regulacji pobierania pokarmu oraz w jego działaniu nagradzającym.

- Wiedza ta już przyczyniła się do zarejestrowania w 2022 r. analogu peptydu GLP-1 - semaglutydu, jako nowego leku stosowanego w terapii otyłości - dodaje.

Biorąc pod uwagę obecność receptorów dla peptydu GLP-1 w układzie mezolimbicznym mózgu oraz strukturach ściśle z nim powiązanych (hipokampie, ciele migdałowatym czy opuszce węchowej, które uczestniczą w regulacji zachowań popędowych, motywacyjnych oraz emocjonalnych), powstaje zatem pytanie, czy peptyd GLP-1 oprócz tego, że zmniejsza apetyt, może być także istotnym czynnikiem zmniejszającym „łaknienie” na substancje uzależniające.

- Analiza wyników badań innych autorów potwierdziła tę hipotezę - podkreśla autorka omawianej pracy. - W badaniach przedklinicznych na zwierzętach wykazano, że podanie analogu peptydu GLP-1, eksenatydu, redukowało uczucie przyjemności po zażyciu amfetaminy, kokainy, nikotyny, a także etanolu. Wyniki eksperymentów dotyczących uzależnienia od substancji opioidowych, w tym morfiny, były jednak niejednoznaczne.

Właśnie dlatego naukowcy w Lublina postanowili sprawdzić, czy zwiększenie aktywności peptydu GLP-1 ma wpływ na uzależnienie od morfiny.

Swoje badania prowadzili na myszach. Aby zwiększyć aktywność GLP-1 zwierzętom podawano linagliptynę, która hamowała rozkładający go enzym DPP-4.

Myszy podzielone były na dwie grupy. Pierwszej, przez 8 dni podawano morfinę, a w kolejnym dniu oprócz morfiny również nalokson, czyli substancję, która blokuje receptory dla morfiny i wywołuje zespół odstawienny. Wówczas u myszy obserwowano charakterystyczne dla zespołu odstawiennego wyskoki.

Druga grupa przez 8 pierwszych dni oprócz morfiny otrzymywała linagliptynę. W ostatnim dniu eksperymentu, tak jak w poprzedniej grupie, zwierzętom podano morfinę oraz nalokson.

Okazało się, że u gryzoni otrzymujących morfinę i poddanych działaniu linagliptyny liczba wyskoków była znacząco mniejsza. - Badanie to jednoznacznie pokazało, że linagliptyna zmniejsza ostrość morfinowych objawów odstawiennych - zaznacza dr hab. Joanna Listos.

Uzyskany wynik zachęcił naukowców do przeprowadzenia kolejnych eksperymentów. Ponieważ wiedzieli, że u ludzi podczas opioidowego zespołu odstwiennego oprócz objawów somatycznych, takich jak dolegliwości bólowe czy biegunka, pojawiają się również objawy psychiczne, m.in. zaburzenia lękowe i depresyjne, przeprowadzili kolejne doświadczenia. Sprawdzali, czy linagliptyna ma zdolność hamowania także psychicznych zaburzeń wywołanych odstawieniem morfiny.

W tym celu przez 8 dni podawali myszom morfinę, a następnie po krótkotrwałym (60-godzinnym) i długotrwałym (14-dniowym) odstawieniu tej substancji obserwowali ich zachowanie.

Co ważne, linagliptynę podawali w dwóch schematach: łącznie z morfiną, a więc podczas rozwijania uzależnienia oraz dopiero po odstawieniu morfiny. - W ten sposób chcieliśmy zbadać aktywność linagliptyny w dwóch aspektach: w zapobieganiu oraz w leczeniu objawów odstawiennych - mówi autorka pracy.

Pod koniec eksperymentu za pomocą testów oceniano zachowania depresyjne gryzoni.

Okazało się, że krótkotrwałe odstawienie morfiny nasilało zachowanie lękowe u zwierząt, ale linagliptyna - podawana równocześnie z morfiną oraz podczas odstawiania tej ostatniej - niwelowała te stany.

Ponadto - zarówno krótkotrwałe, jak i długotrwałe odstawienie morfiny nasilało zachowania depresyjne u myszy, a działanie to było znoszone przez linagliptynę, jednak wyłącznie w przypadku, gdy podawano ją podczas okresu odstawienia.

Na podstawie przeprowadzonych eksperymentów badacze wnioskują, że zwiększenie aktywności peptydu GLP-1 może mieć korzystny wpływ na aktywność mózgu, którego funkcjonowanie zostało zmienione wskutek długotrwałej ekspozycji na substancje opioidowe. - Zwiększenie aktywności peptydu GLP-1 może przyczynić się zarówno do osłabienia fizycznych objawów uzależnienia, jak i do osłabienia efektów behawioralnych wynikających z odstawienia opioidów, np. zachowań depresyjnych i lękowych - podsumowują.