Przełom w leczeniu objawów autyzmu. Polacy opracowali terapię celowaną

Badania związane z autyzmem zrealizowała dr Alicja Puścian oraz jej współpracownicy z zespołu prowadzonego przez dr hab. Ewelinę Knapską, profesor Instytutu Nenckiego i wiceszefową Centrum Badań Plastyczności Neuronalnej i Chorób Mózgu BRAINCITY. W badaniach na zwierzętach naukowcy ci wykazali, że selektywne dostarczanie pewnego białka do jądra środkowego ciała migdałowatego (struktury mózgu zaangażowanej w zdolność do uczenia się) łagodzi poważne deficyty poznawcze u myszy z wadą genetyczną będącą najczęstszą jednogenową przyczyną autyzmu. Jednocześnie normalizuje fizjologię ich mózgów oraz ultrastrukturę neuronów i synaps, czyli połączeń między komórkami nerwowymi.

Odkrycia Polaków zostały opisane na łamach „Molecular Psychiatry”.

Terapia celowana najczęściej kolarzy się z onkologią; „celujemy” leczeniem w konkretny mechanizm molekularny w komórkach nowotworu. W przypadku autyzmu jest to mniej oczywiste. W co można celować?

Jak wyjaśniają autorzy publikacji, określone grupy komórek nerwowych (neuronów) w mózgu kontrolują nasze zachowanie, przy czym różne ich grupy odpowiadają za różne zachowania. Tak powiązane ze sobą funkcjonalnie grupy komórek nazywamy obwodami neuronalnymi. Zatem pierwszym celem w tego typu badaniach jest identyfikacja obwodów neuronalnych zaangażowanych w konkretne objawy. W przypadku tego badania były to zachowania charakterystyczne dla autyzmu.

W zaburzeniach ze spektrum autyzmu nie można co prawda mówić o jednym specyficznym zachowaniu, które odróżnia autystów od reszty społeczeństwa, bo najczęściej jest to wiele problemów utrudniających codzienne funkcjonowanie. Istnieją jednak dwie podstawowe grupy objawów, które charakteryzują autyzm: są to zaburzenia w sferze funkcjonowania poznawczego (problemy z uczeniem się nowych rzeczy, powtarzalne, a jednocześnie nieadaptacyjne wzorce zachowań) oraz deficyty w sferze społecznej.

- Ponieważ problemy z uczeniem się i problemy z funkcjonowaniem społecznym nie zawsze występują z równie dużym nasileniem, możemy przypuszczać, że kontrolują je inne grupy neuronów - mówi prof. Ewelina Knapska. - W naszej pracy zidentyfikowaliśmy obwód neuronalny w ciele migdałowatym, strukturze mózgu kontrolującej nasze emocje i motywację do działania, który odpowiada za zdolność do uczenia się lokalizacji smacznego pokarmu.

Naukowcy wykorzystali myszy, które podobnie jak ludzie lubią cukier. Co ważne, zastosowali w badaniach tzw. mysi model autyzmu, czyli zwierzęta zmodyfikowane w taki sposób, aby odwzorowywać problem genetyczny będący najczęstszą jednogenową przyczyną autyzmu - zespół łamliwego chromosomu X.

- Choroba ta uwarunkowana jest mutacją w genie Fmr1 kodującym białko FMRP. Gen ten znajduje się na chromosomie X, stąd nazwa zespołu. Jest to mutacja prowadząca do szeregu zaburzeń u pacjentów nią dotkniętych, jednak - co ważne - aż 60 proc. z nich ma autyzm - podkreśla dr Puścian.

Podsumowując: mysi model autyzmu - zwierzęta w wadą w genie Fmr1 - zgodnie z przewidywaniami naukowców, bardzo słabo radziły sobie z interakcjami społecznymi, a także z uczeniem się motywowanym nagrodą - słodką wodą.

- Pojawiło się pytanie, jak im pomóc - opowiada prof. Knapska. - I tutaj dochodzimy do kolejnego aspektu ’celowania’, to znaczy próby zniwelowania dysfunkcji konkretnego mechanizmu molekularnego, podobnie jak w przypadku leczenia nowotworów. W toku wieloletnich badań zidentyfikowaliśmy białko, metaloproteinazę macierzy zewnątrzkomórkowej 9 (w skrócie MMP9), którego aktywność na synapsach w jednej z części ciała migdałowatego umożliwia myszom nauczenie się, jak znajdować słodką wodę.

Badaczka podkreśla, że w tym momencie zespół dokonał ciekawej obserwacji: aktywność białka MMP9 w tym konkretnym obwodzie neuronalnym nie miała wpływu na zachowania społeczne zwierząt. - Z innych badań wiedzieliśmy, że ta struktura mózgu jest zaangażowana w kontrolę interakcji społecznych, ale że nie odbywa się to poprzez neurony związane z MMP9 - wyjaśnia. – Wiedzieliśmy też, że u myszy (i ludzi) z mutacją, która wywołuje zespół łamliwego chromosomu X, białka MMP9 jest za dużo, ponieważ białka FMRP, które w normalnych warunkach hamuje wydzielanie MMP9 na synapsach, tutaj brakuje.

Brak odpowiedniej ilości FMRP przekłada się więc na zbyt dużą aktywność MMP9 w jądrze środkowym ciała migdałowatego, a to z kolei zaburza proces prawidłowego uczenia się.

- Postanowiliśmy wykorzystać tę wiedzę, żeby spróbować "naprawić" zaburzone uczenie się u myszy z łamliwym chromosomem X. Do wcześniej zidentyfikowanej części ciała migdałowatego wprowadziliśmy nanocząstki, które stopniowo uwalniają inhibitor białka MMP9, hamujący jego nadmierną aktywność. Celowaliśmy więc potrójnie: w określony objaw, określoną grupę neuronów i określony mechanizm molekularny - wymienia pierwsza autorka publikacji.

W tym przypadku „celowanie” odbywało się więc na różnych poziomach funkcjonowania organizmu.

Na razie badania prowadzono wyłącznie na myszach. Badaczki podkreślają jednak, że ten najważniejszy krok został już wykonany. - Wiemy już, na których neuronach i na której ścieżce molekularnej powinniśmy się skoncentrować - podkreślają, dodając, że nanocząstki wykorzystane w omawianym eksperymencie są obiecującym narzędziem terapeutycznym, stosowanym już zresztą z powodzeniem w terapii nowotworów. W jaki sposób opisywana metoda różni się od wcześniejszych prób hamowania aktywności MMP9 u osób z autyzmem?

Jak tłumaczą autorzy, jest ona dużo bardziej wybiórcza - dotyczy określonego objawu, określonej grupy neuronów i określonego mechanizmu molekularnego. Pozwala to na wyeliminowanie efektów ubocznych i korygowanie jedynie rzeczywiście występujących problemów. - Takie podejście jest ważne, gdyż zmiana aktywności grup neuronów funkcjonujących poprawnie zwykle prowadzi do zaburzenia ich funkcji, co w konsekwencji daje efekty uboczne. Istotne jest więc, żeby odróżnić neurony, których funkcjonowanie jest zaburzone, od tych działających prawidłowo – mówi prof. Knapska.

Naukowcy mają nadzieję, że wymyśloną przez nich metodę leczenia w przyszłości będzie można wykorzystywać nie tylko u pacjentów ze spektrum autyzmu, ale również u osób z innymi zaburzeniami neurorozwojowymi. - W wielu przypadkach znamy przyczynę genetyczną takich zaburzeń, czyli np. wiemy, który gen jest zmutowany lub który mechanizm molekularny nie funkcjonuje prawidłowo, ale brakuje nam wiedzy, jak u poszczególnych osób taka mutacja przekłada się na funkcjonowanie określonych grup neuronów. Zdobycie tej wiedzy pozwoliłoby na opracowanie odpowiednio celowanych terapii” - tłumaczą.„Przyczyny autyzmu są bardzo złożone. Jednak takie badania jak nasze dają nadzieję na zlokalizowanie grup neuronów i ścieżek molekularnych z nimi związanych, które są podłożem specyficznych objawów u różnych pacjentów ze spektrum. To z kolei daje nadzieję na zaprojektowanie zindywidualizowanych terapii celujących w objawy konkretnego pacjenta - podsumowuje dr Puścian.