Zespół naukowców z Massachusetts General Hospital (MGH) oraz Brigham and Women's Hospital (BWH) przeprogramował mikrośrodowisko raka wątroby za pomocą nanocząstek mRNA. Technologia podobna do stosowanej w szczepionkach przeciwko COVID-19 przywróciła funkcję genu p53, zmutowanego nie tylko w przypadku raka wątroby, ale także w innych typach raka.
Gn p53 należy do genów supresorowych, zwanych też antyonkogenami. Kodowane przez niego białko p53 jest zaangażowane w regulację wielu procesów komórkowych, a w szczególności aktywacji mechanizmów naprawy DNA oraz indukcję apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórek) w odpowiedzi na uszkodzenia DNA.
„Naprawienie“ genu p53 nie tylko prowadziło do zahamowania wzrostu guza, ale w połączeniu z lekami blokującymi odpornościowe punkty kontrolne (ICB) także znacząco zwiększyło przeciwnowotworowe odpowiedzi immunologiczne w modelach laboratoryjnych raka wątrobowokomórkowego (HCC).
HCC jest najczęstszą postacią raka wątroby, charakteryzującą się wysoką śmiertelnością i fatalnymi rokowaniami dla pacjentów. Blokery odpornościowych punktów kontrolnych (ICB) - rewolucyjna nowa klasa leków, które umożliwiają układowi odpornościowemu organizmu rozpoznawanie i atakowanie komórek nowotworowych - wykazały skuteczność w leczeniu HCC, ale większość pacjentów nie odnosi z tego korzyści. Opracowywanych jest wiele strategii poprawy ICB poprzez połączenie ich z innymi istniejącymi terapiami, takimi jak leki anty-VEGF i radioterapia. Jednak nawet te metody najprawdopodobniej przyniosą korzyści tylko niewielkiej liczbie pacjentów - pilnie potrzebne są nowe terapie skojarzone.
- Przeprogramowanie komórkowych i molekularnych składników mikrośrodowiska guza może być przełomowym podejściem do leczenia HCC i innych nowotworów – wskazał współautor pracy, dr Jinjun Shi z Centrum Nanomedycyny w BWH, który opracował tę metodę leczenia wspólnie z dr hab. Danem G. Dudą, biologiem raka wątroby z MGH. - Dzięki temu nowemu podejściu celujemy w określone ścieżki w komórkach nowotworowych za pomocą nanocząstek mRNA. Te maleńkie cząstki dostarczają komórkom instrukcji do budowy białek, co w przypadku HCC opóźnia wzrost guza i sprawia, że jest bardziej podatny na immunoterapię.
Sukces, jaki odniosły szczepionki mRNA przeciwko COVID-19, zachęcił doktora Shi do wykorzystanie tej technologii (po pewnej modyfikacji) w przypadku komórek nowotworowych. Pomógł mu Jest, Dan G. Duda z MGH, którego laboratorium stworzyło wcześniej zaawansowane modele zwierzęce do analizy mikrośrodowiska guzów wątroby w odpowiedzi na immunoterapię. Wspólnie naukowcy opracowali i zoptymalizowali strategię nanocząstek mRNA, aby przywrócić skuteczne działanie p53, genu supresorowego guza, którego funkcja jest tracona w ponad jednej trzeciej przypadków HCC. Okazało się, że p53 reguluje mikrośrodowisko guza poprzez modulowanie interakcji komórek nowotworowych z komórkami odpornościowymi w ramach terapii ICB.
- W naszej poprzedniej pracy opracowaliśmy nanocząsteczki skierowane przeciwko CXCR4 - receptorowi chemokin, który ulega ekspresji w komórkach raka wątroby - i selektywnie współdostarczaliśmy leki, takie jak inhibitory kinazy - wyjaśnia Duda. - Teraz dostosowaliśmy tę platformę, aby wykorzystać CXCR4 jako rodzaj „kodu pocztowego“, by selektywnie celować w nowotwór za pomocą nanocząstek otaczających terapeutyczne mRNA. Kiedy połączyliśmy ten nanolek z przeciwciałami przeciwko receptorowi programowanej śmierci 1 (PD-1), których stosowanie jest standardem u pacjentów z HCC, wywołał globalne przeprogramowanie mikrośrodowiska guza i przywrócenie ekspresji p53.
Kolejnym etapem ma być przeniesienie uzyskanych wyników z modeli zwierzęcych na badania kliniczne z udziałem ludzi. - Naukowcy przez dziesięciolecia walczyli o znalezienie skutecznego sposobu na celowanie w szlaki supresorowe guza – podkreśla Shi. - Nasze badanie wyraźnie pokazuje, że nanocząstki mRNA p53 w połączeniu z ICB nie tylko działają, ale także mogą mieć duże znaczenie, odwracając immunosupresję w HCC i potencjalnie innych nowotworach.
