Jeśli chodzi o zapadalność na nowotwory, to Polska jest na niechlubnym pierwszym miejscu wśród krajów Europy. Jakie mamy szanse na to, żeby przestały nas zabijać?
Reklama
Tak się prawdopodobnie nigdy nie stanie. Jeśli popatrzymy na przyczyny zgonów w Polsce, to najczęstszymi z nich są choroby układu krążenia i właśnie choroby nowotworowe. Obie te przypadłości możemy nazwać chorobami cywilizacyjnymi; wiążą się z naszymi przyzwyczajeniami, sposobem życia oraz z prostym faktem, że żyjemy dłużej. Zarówno choroby układu krążenia, jak i nowotworowe częściej występują u osób starszych. Postęp medycyny umożliwia coraz skuteczniejsze ich leczenie, a w konsekwencji dalsze wydłużenie życia chorych.
Na szczęście pojawiają się nowoczesne terapie. Jakie jest miejsce immunoterapii w leczeniu pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego i odpornościowego?
Każda z zastosowanych metod leczenia jest na swój sposób leczeniem celowanym. Początki leczenia systemowego chłoniaków to I wojna światowa, bitwa pod Ypres, w czasie której użyto gaz musztardowy – pierwszy cytostatyk stosowany potem dożylnie. Podstawowe schematy chemioterapii chłoniaków są na tyle skuteczne, że przetrwały bez większych modyfikacji przez ostatnie 45–50 lat. Cytostatyki są lekami z wyboru, w przypadku guzów o dużej dynamice, których komórki nowotworowe szybko się dzielą. Pierwszym przełomem była immunoterapia, a konkretnie pojawienie się przeciwciał monoklonalnych, czyli leków, które w naturalny sposób przypominają elementy układu odpornościowego. Organizm wytwarza przeciwciała, np. przeciwko wirusom grypy, w onkologii możemy podawać pacjentom przeciwciała przeciwko komórkom nowotworowym.
Na czym dziś polega immunoterapia?
Obecnie poza przeciwciałami monoklonalnymi mamy leki immunomodulujące, które mogą w silny sposób aktywować limfocyty T, inhibitory punktu kontrolnego – usuwające naturalne bariery działania układu immunologicznego, u zdrowych osób zapobiegające zjawisku autoagresji i przeciwciała bispecyficzne – ułatwiające kontakt komórek immunologicznie kompetentnych z komórką nowotworową. Do najbardziej wysublimowanych metod immunoterapii należą terapie komórkowe, czyli allogeniczne przeszczepianie szpiku (od dawcy rodzinnego lub osoby niespokrewnionej), a ostatnio – terapie CAR-T.
Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia – czy mamy jeszcze jakieś możliwości?
Tak, są to leki ukierunkowane molekularnie; zwykle drobne cząsteczki, które blokują przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, np. sygnału z receptora limfocytów B. Te leki pozwalają na leczenie opornych na chemioterapię przypadków, choć ich skuteczność zależy od tego, jak dobrze są dobrane, jak ważny dla konkretnego podtypu chłoniaka jest blokowany sygnał. Tu osiągnęliśmy pewien limit: są choroby, które potrafimy scharakteryzować dobrze, dla których leki ukierunkowane molekularnie spełniają swoje zadanie, jak np. dla przewlekłej białaczki limfocytowej czy chłoniaka z komórek płaszcza. Są podtypy chłoniaków, których rozpoznanie jest mniej precyzyjne, opiera się de facto na podobnym wyglądzie morfologicznym i podobnym obrazie klinicznym, gdzie nie możemy dobrze zdefiniować jednego punktu uchwytu działania leku dla wszystkich pacjentów. Do nich należy np. chłoniak rozlany z dużych limfocytów B, gdzie leki ukierunkowane molekularnie zawiodły. A przynajmniej te, które stosowaliśmy do tej pory.
A immunoterapia?
Immunoterapia działa inaczej, ponieważ wykorzystuje elementy naturalnego układu immunologicznego. Ukoronowaniem immunoterapii jest przeszczep allogeniczy, czyli zamiana układu immunologicznego pacjenta na ten od członka rodziny lub dawcy niespokrewnionego. Taki „nowy” układ immunologiczny w lepszym stopniu rozpozna komórki nowotworowe i ostatecznie da sobie z nimi radę. To bardzo dobra koncepcja, mająca jedną podstawową wadę: układ immunologiczny musi nauczyć się walczyć z chorobą. Najprościej nam to zrozumieć, przypominając sobie, jak posyłaliśmy dzieci do przedszkola. W pierwszych miesiącach musiały swoje odchorować. Ich układ immunologiczny musiał nauczyć się walczyć z częstymi infekcjami, które mieli rówieśnicy. Praktycznie każdy to przeżył. Po przeszczepie allogenicznym ten nowy układ immunologiczny musi mieć od trzech do sześciu miesięcy na osiągnięcie sprawności, na nauczenie się. Przeszczep allogeniczny zapewnia najlepszy efekt, jeżeli choroba jest w remisji, tak głęboko opanowana, że przez kolejne od trzech do sześciu miesięcy „nie podniesie głowy”. Proszę zauważyć, że leki są skuteczne wtedy, kiedy je stosujemy, a nieskuteczne – kiedy ich nie stosujemy.
Logiczne.
Co więcej – możemy je stosować, a nowotwór może wytworzyć oporność. W przypadku przeszczepów allogenicznych jest dokładnie na odwrót: przy przeszczepie podajemy stosunkowo słabą chemię czy radioterapię, która nie jest w stanie na długo powstrzymać procesu nowotworowego. Z przeszczepem allogenicznym jest zupełnie inaczej: układ immunologiczny zaczyna działać po 3–6 miesiącach. Co więcej, im dłuższy czas od przeszczepu, tym silniej działa. Czasami porównuję te sytuację do poborowych z dawnych czasów. W pierwszych miesiącach strach im było giwerę do ręki dać. Po dwóch-trzech miesiącach mogliśmy się czuć bezpieczniej, a po pół roku to była prawdziwa armia. I tak jest z przeszczepem.
Na czym polega terapia CAR-T?
To zupełnie inna kategoria leczenia, aczkolwiek bazująca na tym samym. Pobiera się własne limfocyty pacjenta, wszczepia się do nich in vitro (w laboratorium) receptor dla komórki nowotworowej, który z jednej strony odpowiada za rozpoznanie przez nie komórki nowotworowej, a z drugiej za ich pobudzenie. Takie limfocyty namnaża się poza organizmem, a następnie podaje się je pacjentowi. Na efekt ich działania nie musimy czekać miesięcy, to gotowe od razu do walki z nowotworem komórki immunologicznie kompetentne, swoisty „legion zabójców”. Można dzięki temu leczyć przypadki oporne, chorych z dużą masą guza; to w praktyce jedyny skuteczny sposób leczenia chłoniaków o dużej dynamice, gdy zawiodą klasyczne metody leczenia.
To jest ten przełom w leczeniu raka, o którym media tak lubią pisać?
Reklama
Jest to przełom, jeśli chodzi o technologię i możliwości. Aczkolwiek prawdziwym przełomem będzie moment, kiedy te terapie staną się prawdziwie dostępne i będziemy mogli leczyć 200–300 chorych w Polsce, a nie parunastu.
Dlaczego tak mało? Czy chodzi tylko o pieniądze?
Trzeba zdać sobie sprawę z szerszego kontekstu. Leki przeciwnowotworowe kosztują. Przed 1960 r. mieliśmy zaledwie pięć zarejestrowanych leków na wszystkie choroby nowotworowe. W kolejnych dekadach ich liczba rosła średnio o paręnaście na 10 lat. W latach 1990–2000 było ich już o 25 więcej. Natomiast ostatnie 10 lat przyniosło ponad sto zarejestrowanych substancji aktywnych klinicznie. Skuteczne są tylko te, na które możemy sobie pozwolić.
Budżet zdrowotny ma duże trudności z udźwignięciem tego, nie tylko w Polsce, ale na całym świecie. Naszą sytuację najlepiej oddaje statystyka, wykazująca chociażby, ile leków, które są zarejestrowane, jest dostępnych, czyli refundowanych w dwa lata po ich zarejestrowaniu. W krajach takich jak USA czy Niemcy jest ich ponad 70 proc. W Polsce to mniej niż 20 proc.
Nie wygląda to dobrze.
Mamy w Polsce większe, a na pewno dłużej nierozwiązane problemy niż brak terapii CAR-T. Dobrym przykładem są stosowane na całym świecie od 2013 r. inhibitory kinazy Brutona, czyli na przykład ibrutynib, do którego w Polsce dostęp jest bardzo ograniczony (przewlekła białaczka limfatyczna) lub w ogóle nierefundowany (chłoniak z komórek płaszcza). Terapie CART-T są zaaprobowane w ostatnich dwóch latach. Rzeczywiście mamy z jednej strony brak refundacji terapii komercyjnych, natomiast powstał grant Agencji Badań Medycznych dla polskich ośrodków, który ma umożliwić na przestrzeni kolejnych lat wytworzenie polskiej terapii CAR-T, promowanie badań klinicznych, szkolenie ośrodków. Terapie CAR-T stały się tak popularne w mediach, że ich dostępność prawdopodobnie będzie szybsza od dostępności innych leków.
Porozmawiajmy zatem o skuteczności terapii CAR-T w DLBCL…
…czyli w chłoniaku rozlanym z dużych limfocytów B.
Tak jest. Oraz w chłoniakach z komórek płaszcza.
Chorzy z chłoniakami rozlanymi z dużych limfocytów B, opornymi na co najmniej dwie linie terapeutyczne nie mają praktycznie żadnych innych szans na całkowite wyleczenie. Owszem, mogą stosować alternatywne chemioterapie, można próbować pewne leki ukierunkowane molekularnie, natomiast znakomita większość prób oznacza wyłącznie postępowanie paliatywnie, chwilowe powstrzymanie choroby, wydłużenie życia. Bardzo rzadko mamy możliwość uzyskania całkowitych regresji. Terapie CAR-T pozwalają na uzyskanie całkowitych regresji u około 60 proc. chorych. Co więcej, długofalowe obserwacje wykazują, że u części chorych są one długotrwałe. Ponadto, jeżeli porównamy śmiertelność przy przeszczepie allogenicznym, która wynosi, w zależności od stopnia doboru dawcy i stanu pacjenta 5–15 proc. z 1–5-procentową śmiertelnością u chorych poddanych terapii CAR-T, to widać tu olbrzymią różnicę. Oczywiście, u Chorych poddanych terapii CAR-T obserwujemy dużo zdarzeń niepożądanych, związanych głównie z neurotoksycznością czy z zespołem uwalniania cytokin. Przy odpowiednim doświadczeniu u większości z chorych nie wpływa to na przeżycie. Rokowanie u chorych z opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza jest podobne.
Jak wielu chorych dziś kwalifikowałoby się do takiej terapii?
Niełatwo odpowiedzieć na to pytanie. Jeżeli weźmiemy pod uwagę Europę, to zaaprobowane terapie CAR-T są w chłoniaku rozlanym dużych limfocytów B i w ostrej białaczce limfoblastycznej/chłoniaku limfoblastycznym. W takim przypadku w Polsce mówilibyśmy o paruset chorych rocznie. Choć pewnie początki powinny być skromniejsze, zanim nabierzemy wprawy w opiece nad pacjentami po tych procedurach. Powinni to być pacjenci z oporną na leczenie chorobą, w dobrym stanie ogólnym, po nie więcej niż 2–3 liniach leczenia. Dopiero później przyjdzie czas na pacjentów o wyższym ryzyku, wymagających od prowadzących ich lekarzy większego doświadczenia. mis
Artykuł jest sponsorowany przez firmę Gilead
PL-CTH-2021-02-0002
Materiały prasowe