Nowotwory w odległych narządach wpływają na czynność wątroby

Badania na zwierzęcych modelach raka oraz wątrobach pacjentów z nowotworami prowadzili przez ostatnie 20 lat naukowcy z nowojorskiej akademii medycznej Weill Cornell Medicine. Jak wykazali, wiele typów guzów rosnących poza wątrobą zdalnie „przeprogramowuje” ten narząd do stanu przypominającego stłuszczenie wątroby. Dokonują tego poprzez wydzielanie zewnątrzkomórkowych pęcherzyków i cząstek (EVP) zawierających kwasy tłuszczowe (zwłaszcza kwas palmitynowy).

- Nasze odkrycia pokazują, że nowotwory mogą prowadzić do poważnych powikłań ogólnoustrojowych, w tym chorób wątroby, ale sugerują również, że powikłaniom tym można zaradzić za pomocą przyszłych metod leczenia - powiedział starszy współautor badania, prof. David Lyden z Weill Cornell Medicine, który kierował badaniami ogólnoustrojowych skutków nowotworów przez ostatnie dwie dekady.

Jak wykazali naukowcy z nowojorskiej uczelni, zaobserwowane efekty są odzwierciedleniem specyficznych strategii, dzięki którym nowotwory zapewniają sobie nie tylko przeżycie, ale i przyspieszenie rozwoju.

Opublikowana przez ten sam zespół w roku 2015 praca wykazała, że nowotwory trzustki wydzielają zamknięte w pęcherzykach pozakomórkowych cząsteczki, które przemieszczają się poprzez krwioobieg, są wychwytywane przez wątrobę i przygotowują ten narząd do wspierania wzrostu nowych, przerzutowych guzów.

Nowe odkrycia dotyczą innego zestawu zmian w wątrobie, spowodowanych przez odległe komórki nowotworowe. Obserwowano zwierzęce modele raka kości, skóry i piersi, które dają przerzuty do innych narządów - ale nie do wątroby. Guzy te powodują gromadzenie się cząsteczek tłuszczu w komórkach wątroby, co powoduje przeprogramowanie tego narządu w sposób przypominający stan związany z otyłością i alkoholem, znany jako stłuszczenie wątroby.

Zaobserwowano również, że przeprogramowane wątroby mają wysoki, wskazujący na stan zapalny poziom czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α) i niski poziom enzymów metabolizujących leki, zwanych cytochromem P450, które rozkładają potencjalnie toksyczne cząsteczki. Obserwowane obniżenie poziomu cytochromu P450 może wyjaśniać, dlaczego pacjenci z nowotworami w miarę postępu choroby często coraz gorzej tolerują chemioterapię i inne leki.

Po wchłonięciu przez rezydujące w wątrobie komórki odpornościowe zwane komórkami Browicza-Kupffera (które są w zasadzie osiadłymi makrofagami), ładunek kwasu tłuszczowego wyzwala produkcję TNF-α, który w rezultacie prowadzi do stłuszczenia wątroby.

Chociaż naukowcy wykorzystali w badaniu głównie zwierzęce modele raka, zaobserwowali podobne zmiany w wątrobach nowo zdiagnozowanych pacjentów z rakiem trzustki, u których później rozwinęły się przerzuty w miejscach innych niż wątroba.

- Jedną z naszych bardziej uderzających obserwacji było to, że stan stłuszczenia wątroby wywołany przez EVP nie współwystępował z przerzutami do wątroby, co sugeruje, że powodowanie stłuszczenia wątroby i przygotowywanie wątroby do przerzutów to odrębne strategie wykorzystywane przez nowotwory do manipulowania czynnością wątroby — powiedział współautor, dr Gang Wang.

Naukowcy podejrzewają, że stłuszczenie wątroby sprzyja nowotworom, ponieważ wytwarzane w tym narządzie wysokoenergetyczne lipidy napędzają wzrost nowotworu. - W komórkach wątroby obserwujemy nie tylko nieprawidłową akumulację tłuszczu, ale także odejście od normalnego przetwarzania lipidów, dzięki czemu produkowane lipidy są korzystniejsze dla nowotworu - powiedział współautor, profesor nadzwyczajny Robert Schwartz.

Jak wskazują autorzy, może to nie być jedyna korzyść, jaką nowotwory czerpią ze zmian w wątrobie. - Istnieją również kluczowe cząsteczki zaangażowane w funkcjonowanie komórek odpornościowych, ale w stłuszczonych wątrobach ich produkcja jest zmieniona, co sugeruje, że stan ten może również osłabiać odporność przeciwnowotworową - zaznaczył współautor badań, dr Haiying Zhan.

Autorom udało się złagodzić ogólnoustrojowy wpływ nowotworów na wątrobę poprzez blokowanie uwalniania EVP guza, hamowanie upakowania kwasu palmitynowego w EVP guza, tłumienie aktywności TNF-α lub eliminowanie komórek Browicza-Kupffera u zwierząt doświadczalnych. Nadal trwają badania nad potencjalnym wdrożeniem tych strategii u ludzi w celu zablokowania wpływu odległych guzów na wątrobę. Badane są również możliwości wykorzystania wykrywania kwasu palmitynowego w nowotworowych EVP krążących we krwi jako potencjalnego znaku ostrzegawczego wskazującego na zaawansowany nowotwór.