Stawką jest życie wielu pacjentów

W jaki sposób ocenia się skuteczność nowego leku onkologicznego na etapie badań klinicznych?

Każdy lek, który ma szansę zaistnieć w terapii, musi przejść trzy fazy badań klinicznych. Zanim to jednak nastąpi, mają miejsce badania przedkliniczne, które są prowadzone na zwierzętach. Odbywają się one na takich gatunkach, które mają metabolizm zbliżony do ludzkiego. Na ogół do badań wykorzystywane są jednocześnie dwa gatunki zwierząt. Jeśli testy wyjdą pozytywnie, następuje pierwsza faza badań klinicznych, która jest prowadzona na niewielkiej grupie osób, wytypowanych spośród ochotników, którzy świadomie się na to zgodzą. Przeważnie są to osoby zdrowe, choć bywają grupy mieszane, czyli obejmujące również osoby chore na nowotwór, ale tylko takie, którym lekarze nie mogą już zaproponować skutecznego leczenia w ramach ogólnie dostępnych na rynku terapii. Pierwsza faza ma na celu przede wszystkim wstępną ocenę bezpieczeństwa stosowania testowanego leku. Badanie odbywa się w specjalnie przystosowanych ośrodkach badawczych, zazwyczaj zlokalizowanych za granicą, najczęściej w USA. Choć są przypadki badań klinicznych, które na tym etapie były prowadzone w Polsce. W pierwszej fazie również potwierdza się przede wszystkim bezpieczeństwo leku. Grupa ochotników jest bowiem zbyt mała, by można było sprawdzić jego skuteczność. Pozytywny wynik w zakresie bezpieczeństwa i przesłanki do tego, że lek może działać w chorobie onkologicznej, sprawia, że lek trafia do drugiej fazy badań klinicznych. Ta jest nastawiona na odpowiedź, czy badany lek działa u określonej grupy chorych i czy jego stosowanie jest bezpieczne. Dlatego w testach biorą udział osoby chore, które cierpią na badaną jednostkę chorobową, a lek ma wpływać na wyniki ich leczenia.

Pierwsza i druga faza badań klinicznych jest nakierowana na potwierdzenie bezpieczeństwa leku, choć w drugiej sprawdza się też jego odpowiedź na leczenie, czyli po jakim czasie ona następuje. Liczy się to od momentu, w którym chory zaczął leczenie, do czasu pojawienia się progresji choroby.

Nie są to jednak chorzy z pierwszej linii leczenia, lecz tacy, którym konwencjonalna medycyna nie jest już w stanie pomóc, czyli zaoferować skutecznego leczenia na danym etapie choroby. Jest to zwykle większa grupa, kilkudziesięciu osób.

Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić świadomą zgodę na udział w badaniach. Po uzyskaniu pozytywnych wyników lek jest kierowany do trzeciej fazy badań, która jest organizowana na znacznie większą skalę niż dwie poprzednie. Z reguły bierze w niej udział kilkaset osób chorych na nowotwór, na który potencjalnie ma działać testowany nowy lek. Celem jest potwierdzenie skuteczności testowanego leku w odniesieniu do konkretnej choroby. Porównuje się w związku z tym obowiązujący standard postępowania w danej chorobie z nowym lekiem. Jeśli na tym etapie zostanie potwierdzona jego skuteczność i bezpieczeństwo, to przechodzi on do fazy rejestracji.

Czym jest i co oznacza „punkt końcowy” w badaniach klinicznych?

Pierwsza i druga faza badań klinicznych jest nakierowana na potwierdzenie bezpieczeństwa leku, choć w drugiej sprawdza się też odpowiedź na leczenie, czyli innymi słowy ocenia się czas działania leku. Liczy się go od momentu, w którym chory zaczął leczenie, do czasu pojawienia się progresji, czyli dalszego rozwoju choroby.

W trzeciej fazie badań, prowadzonych na osobach będących we wczesnym stadium choroby nowotworowej, dążymy przede wszystkim do wyleczenia pacjentów. A więc punktem końcowym będzie tu nawrót choroby nowotworowej, czyli pojawienie się nowych ognisk choroby nowotworowej. Zatem będzie to czas, jaki upłynie od wyleczenia pacjenta, do nawrotu choroby inwazyjnej. Liczymy go od momentu rozpoczęcia leczenia po wykonaniu zabiegu operacyjnego. Taki punkt końcowy nosi nazwę IDFS (ang. invasive disease-free survival).

Czy są różne „punkty końcowe”?

Owszem tak. Poza wspomnianym IDSF, czyli tzw. przeżyciem wolnym od choroby inwazyjnej, jest jeszcze OS (ang. overall survival). Określa całkowity czas przeżycia pacjenta z daną jednostką chorobową. Jest uważany za najważniejszy parametr określający skuteczność kliniczną leku. Ten punkt końcowy bywa jednak czasem bardzo trudny do ustalenia. Tak jest na przykład przy nowotworach piersi. Ponad 90 proc. pacjentów, u których dojdzie do nawrotu choroby nowotworowej, umiera z tego właśnie powodu, czyli z powodu raka piersi.

Z tym, że w przypadku raka piersi, gdy dochodzi do przerzutów odległych, śmierć pacjenta nie następuje szybko. Zwykle mija od tego czasu kilka lat, bo rozsianą chorobę nowotworową dziś leczy się jak każdą przewlekłą chorobę. To sprawia, że w ciągu kilku lat trudno oszacować, na ile lek zastosowany we wczesnym leczeniu przedłuży całkowite przeżycie choremu. Potrzebna jest co najmniej kilkuletnia obserwacja różnic efektów, jakie dają poszczególne rodzaje leczenia. Dlatego w takich sytuacjach lepszym wyznacznikiem korzyści z zastosowanej terapii będzie IDFS, który zresztą przekłada się na całkowite przeżycie pacjenta. Jeśli bowiem nie dojdzie do nawrotu choroby, to pacjent będzie żył znacznie dłużej.

Jest jeszcze trzeci rodzaj „punktu końcowego”. To DFS (ang. disease-free survival), który określa czas po zastosowaniu leczenia, w którym nie można stwierdzić obecności choroby, czyli okres liczony do jej nawrotu. Przy raku piersi bierzemy więc pod uwagę czas do nawrotu inwazyjnej i przedinwazyjnej choroby.

Na czym polega więc największa różnica między OS a IDFS?

Aby ocenić terapię pod kątem punktu OS, potrzeba co najmniej 6–8 lat. Musi więc upłynąć długi czas, zanim zapadnie decyzja co do rejestracji leku. Dlatego warto rozważyć, czy w tej sytuacji nie skorzystać z innego punktu końcowego oceny terapii.

Mowa właśnie o IDFS, który pierwsze efekty pokazuje już po trzech–czterech latach od zastosowanego leczenia. Po tym czasie można stwierdzić, czy po użyciu danego leku doszło do wydłużenia przeżycia pacjenta.

Czy IDFS jest wiarygodnym punktem badania klinicznego?

Jest to parametr uznany przez ESMO, czyli Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej. Organizacja rekomenduje go jako punkt końcowy w badaniach klinicznych, ale tylko we wczesnych chorobach nowotworowych. W pozostałych poleca stosowanie parametru OS lub czasu do progresji choroby, czyli PFS (ang. progression-free survival). Oczywiście na konferencjach onkologicznych w ostatnich latach doszło do wielu burzliwych dyskusji na temat tego, czy jeśli różnice w IDFS są nieduże, to czy i kiedy ten parametr powinien być rekomendowany. Zawsze jest element obiekcji, niepewność, czy określony parametr, aby na pewno jest najlepszym rozwiązaniem. Z drugiej jednak strony na szali mamy dobro pacjenta, a nawet jego życie. Opierając się wyłącznie na OS, sprawiamy, że wielu pacjentów zostanie pozbawionych dostępu do danej terapii, bo czas, jaki upłynie do objęcia jej refundacją, będzie zbyt długi. Dlatego warto rozważyć, co lepiej brać pod uwagę przy planowaniu refundacji, czy OS, czy IDFS.

Czy wiedza o IDFS może być przydatna dla pacjentów?

Oczywiście, że tak. Osoby poddane leczeniu wczesnego raka piersi boją się nawrotu choroby. Mają świadomość, że wówczas jakość ich życia spadnie. Leczenie, któremu będą musiały się poddać, będzie jak przy chorobie przewlekłej – ciągłe. A to oznacza nie tylko przywiązanie do ośrodka, w którym są poddawane terapii, ale też rezygnację z wczasów za granicą, z niektórych form aktywności fizycznej. Jednym słowem nie będą już mogły wieść życia, jakie miały przed nawrotem choroby. Mimo, że my lekarze staramy się zrobić wszystko, by jakość życia bardzo się nie obniżyła. Dlatego tak ważne dla takich osób jest to, jaki dokładnie czas może upłynąć od momentu leczenia do nawrotu, czy jest szansa na jego wydłużenie. Jeśli tak, to w jaki sposób. Ta wiedza jest bardzo cenna.

Kto ustala punkty końcowe w ocenie danej technologii lekowej i czy później mają one znaczenie?

Zawsze robi to zespół złożony z lekarzy i specjalistów od biostatystyki. Są to naukowcy z różnych krajów. Są powołani do opracowania badania klinicznego danego leku. To do nich należy ustalenie punktów końcowych, w oparciu o które będzie potwierdzana skuteczność terapii. Zespół nadzoruje też prowadzone badania. Parametr OS zawsze jest ujęty w punktach końcowych, bo to jest cel badania, który zawsze zostanie osiągnięty. Nigdy jednak nie jest to parametr pierwszorzędowy.

Jakie są rekomendacje FDA i EMA dotyczące IDFS?

Towarzystwa naukowe takie jak amerykańska FDA (Agencja Żywności i Leków) oraz EMA (Europejska Agencja Leków) nie wymagają oceny wpływu testowanej terapii na OS (przeżycie całkowite) w procedurach rejestracji leczenia na wczesnym etapie choroby. Rekomendują stosowanie parametru IDFS. Oczekują jednak, by różnice uzyskane tą drogą w porównywanych terapiach leczenia były widoczne.

Czy są polskie rekomendacje dotyczące kierowania się IDFS, a nie OS?

Agencja Oceny Technologii Medycznych (AOTM) na pewno przy refundacji bierze pod uwagę parametr OS. W marcu, tuż przed wybuchem pandemii rozpoczęły się rozmowy na temat tego, by Agencja kierowała się też parametrem IDFS. Prace w tym kierunku ruszyły, ale pojawienie się koronawirusa je przerwały. Jest więc szansa na zmiany, ale nie wiadomo, kiedy do nich dojdzie. To zła informacja dla pacjentów, którzy przez to nie mają dostępu do wielu skutecznych terapii leczenia. Muszą czekać latami na ich pojawienie się. A wielu tego czasu nie ma.

PAO

Partner