Biologia molekularna w onkoterapii

W prostych słowach można zdefiniować ją jako: „właściwy lek dla właściwego pacjenta we właściwym czasie”. Onkologia personalizowana to część medycyny precyzyjnej, wykorzystującej informacje o genach lub białkach w celach diagnostycznych, terapeutycznych lub zapobiegania chorobom. Tradycyjne podejście do leczenia, również onkologicznego, to podobny standard działania dla dużych grup pacjentów, natomiast medycyna i onkologia personalizowana ma na celu wykrywanie indywidualnych cech choroby każdego pacjenta i w konsekwencji określenie najlepszej opcji terapeutycznej. Obserwowany od wielu lat wzrost liczby zachorowań na nowotwory niesie konieczność stosowania nowych metod diagnostycznych, umożliwiających ustalenie leczenia o znacznie lepszej skuteczności. Onkologia personalizowana wykorzystuje określone informacje, bazujące na badaniu różnorodnych biomarkerów guza, co umożliwia pogłębioną diagnostykę, prognozowanie rozwoju choroby, zaplanowanie terapii czy ocenianie jej skuteczności. W praktyce oznacza to wydzielenie grup pacjentów o podobnych cechach molekularnych i zastosowaniu terapii zgodnej z indywidualnym profilem molekularnym.

Jak przebiega ta procedura?

Każdy nowotwór posiada indywidualne cechy, z których część może zostać oznaczona i wykorzystana w postępowaniu klinicznym. Cechy te mogą się znacznie różnić nawet u pacjentów chorujących na ten sam typ nowotworu. W medycynie znana jest różna skuteczność leczenia pacjentów, pomimo rozpoznania u nich tej samej choroby i stosowania identycznej terapii. Dlatego określenie niepowtarzalnych cech guza jest niezwykle ważne, ponieważ może zindywidualizować leczenie i poprawić jego efektywność. Takie szczegółowe badania noszą nazwę profilowania molekularnego, jak w przypadku belgijskich badań OncoDEEP, OncoSTRAT&GO czy OncoSELECT, a poszczególne analizowane czynniki nazywane są biomarkerami nowotworowymi. Biomarkery to biologiczne molekuły, np. geny lub białka, występujące w tkance lub krwi, które są oznaką normalnego lub nieprawidłowego procesu, lub też uwarunkowania choroby. W nowotworze mogą informować o agresywności choroby, określać tendencję do tworzenia przerzutów czy wskazywać na obecność lub brak cech związanych z oddziaływaniem leków.

W praktyce w tkance nowotworowej lub krwi pacjenta oznaczane są biomarkery, umożliwiające przede wszystkim określenie najlepszej opcji leczenia. Różne typy nowotworów są często dzielone na podgrupy z określonymi zmianami molekularnymi, do których dostosowywane są terapie ukierunkowane ich występowaniem. Istnieją dowody, że leczenie onkologiczne oparte na uwarunkowaniach molekularnych jest efektywniejsze i często powoduje mniej skutków ubocznych. Niestety, nadal wśród pacjentów występuje zróżnicowanie odpowiedzi na terapię, dlatego też znaczenie ma zbadanie jak największej liczby biomarkerów, przynoszących informacje o działaniu różnego rodzaju terapii (chemioterapii, terapii celowanych i immunoterapii). Cykliczna analiza biomarkerów, np. krążącego DNA nowotworowego, może być również wykorzystywana do oceny i monitorowania skutków leczenia, a pośrednio wskazywać na skuteczność stosowanej terapii lub nawrót choroby. Istnieją obecnie metody umożliwiające takie badania, a także rosnąca liczba dowodów na użyteczność oraz możliwość scharakteryzowania i monitorowania choroby poprzez badania płynnej biopsji.

W których nowotworach najczęściej oznaczane są biomarkery i jakie niesie to za sobą korzyści?

W Polsce oznaczanie biomarkerów związane jest z możliwością wdrożenia do postępowania terapeutycznego nowoczesnych leków onkologicznych, najczęściej przeciwciał lub inhibitorów, w celu ustalenia podstaw molekularnych warunkujących ich stosowanie. Dla danego leku szczegółowe wytyczne określające np. warunki kwalifikacji pacjenta czy dawkowanie, są wyszczególnione w tzw. programach lekowych, stanowiących świadczenie gwarantowane. Programy lekowe są dostępne na stronach Ministerstwa Zdrowia, a dla chorób nowotworowych obejmują leki stosowane w leczeniu guzów litych (np. raka piersi, jajnika, żołądka, trzustki, płuc, czerniaka), jak również układu krwiotwórczego i chłonnego. Dla niektórych typów nowotworów programy lekowe dotyczą pojedynczych leków, dla innych uwzględniają różne substancje, w zależności od podstaw molekularnych. U chorych np. na raka jelita grubego badaniami umożliwiającymi leczenie cetuksymabem jest wykluczenie mutacji w genach KRAS i NRAS oraz potwierdzenie nieobecności mutacji V600E w genie BRAF. Z kolei dla pacjentek z rakiem piersi zastosowanie trastuzumabu wymaga stwierdzenia nadekspresji HER2 lub amplifikacji genu kodującego to białko.

Korzyścią z oznaczania biomarkerów jest dostęp do nowoczesnych terapii, związanych ze skuteczniejszym leczeniem oraz przede wszystkim zmniejszenie jego skutków ubocznych, ponieważ terapie celowane są ukierunkowane na zmiany molekularne, które mogą występować tylko w tkance nowotworowej. Niestety, nie wszystkie terapie celowane stosowane na świecie są dostępne dla polskich pacjentów. Dla niektórych nowotworów można jednak ocenić efektywność chemioterapii, która często jest standardem postępowania, ale nie dla wszystkich leków z tej grupy istnieją biomarkery predykcyjne, oceniające prawdopodobną odpowiedź na dany typ leczenia.

Jaki materiał jest niezbędny do wykonania profilowania molekularnego?

Dla guzów litych materiałem badawczym jest tkanka guza z biopsji lub materiał pooperacyjny i/lub krew (płynna biopsja). Rodzaj wykorzystywanego do badań materiału zależy od typu nowotworu, dostępności materiału tkankowego, przebiegu choroby czy dotychczasowego leczenia.

Jakie profile molekularne można wykonać i czym się one różnią?

Głównym celem profilowania molekularnego jest odnalezienie optymalnej terapii dla nowotworów litych, ale również wskazanie leczenia, które najprawdopodobniej nie przyniesie efektu klinicznego oraz terapii będących w trakcie badań klinicznych.

Podstawowym profilem jest OncoDEEP, w którym tkanka wykorzystywana jest do oceny działania terapii celowanych, chemioterapii i immunoterapii. Sekwencjonowanych jest 313 genów, a dla każdego typu nowotworu zróżnicowany jest pakiet badań immunohistochemicznych, oceniający m.in. działanie chemioterapii. Profil OncoSTRAT&GO do badań wykorzystuje tkankę i krew. Liczba sekwencjonowanych genów oraz grupy leków ocenianych terapeutycznie jest taka sama jak w OncoDEEP. W obydwu profilach badane jest działanie inhibitorów NTRK. Profil OncoSTRAT&GO przeznaczony jest dla chorych z długą historią leczenia, przede wszystkim dla raka płuc (NSCLC), raka jelita grubego, niektórych typów raka piersi i nowotworów o nieznanym pochodzeniu pierwotnym, a także u chorych, u których nie ma możliwości pobrania aktualnego materiału tkankowego. Analiza krwi umożliwia wykrycie nowych zmian molekularnych, które mogły się pojawić w przerzutach. OncoSELECT umożliwia dobór terapii z krwi pacjentów z NSCLC, jelita grubego i raka piersi (ER+ lub HER2+), a MonitoringSOLUTION jest przeznaczony do monitorowania leczenia pacjentów, którzy wcześniej wykonali badania molekularne.